1. 2019-nCoV疫情快訊 

■北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)主任委員王貴強(qiáng)對(duì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》進(jìn)行了解讀：為進(jìn)一步加強(qiáng)新冠病毒肺炎的診斷和救治，國(guó)家衛(wèi)生健康委組織專家對(duì)前期的工作進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)和分析，尤其對(duì)治愈病例、死亡病例的研判提煉出來(lái)一些可行的治療策略和治療方法，所以第六版做了更新，希望通過(guò)更新能夠提高診斷能力和救治水平，同時(shí)降低病死率。

其中幾點(diǎn)比較重要的變化，一個(gè)是從流行病學(xué)、傳播途徑方面，大家很關(guān)注氣溶膠傳播的問(wèn)題，試行第六版指南中在傳播途徑里明確在相對(duì)封閉的條件下，高濃度的氣溶膠的持續(xù)暴露或者長(zhǎng)時(shí)間暴露可能存在氣溶膠傳播風(fēng)險(xiǎn)，也就是說(shuō)氣溶膠傳播風(fēng)險(xiǎn)是有限定條件的，不是一般情況下都可以傳播的，這一點(diǎn)非常重要。

第二是從確診病例的核酸檢測(cè)方面有一些變化，原來(lái)是寫的“上呼吸道標(biāo)本或者血液標(biāo)本核酸檢測(cè)陽(yáng)性”，這一版把上呼吸道和血液標(biāo)本去掉了，如果使用糞便標(biāo)本，大便標(biāo)本做出陽(yáng)性也可以做診斷，希望通過(guò)這樣的改進(jìn)提高核酸檢測(cè)的敏感性，使得診斷確診更加確切。

第三是重癥患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)里面，如何把重癥的患者遴選出來(lái)進(jìn)行積極有效治療是降低病死率的關(guān)鍵，這一版除了原來(lái)定的三條外增加了一條，即24小時(shí)到48小時(shí)肺部影像學(xué)快速進(jìn)展大于50%的情況要按照重癥病例進(jìn)行管理，也就是說(shuō)使治療更積極，目的還是進(jìn)一步提高治愈率降低病死率。

第四是把臨床診斷病例取消了。臨床診斷病例出現(xiàn)的背景是當(dāng)時(shí)在武漢地區(qū)大量病人集中發(fā)病，導(dǎo)致核酸檢測(cè)不能及時(shí)地滿足臨床需求，導(dǎo)致病人等待核酸檢測(cè)不能確診，而恰恰有一部分病人需要積極地救治。為解決診斷和救治的矛盾，在湖北地區(qū)出臺(tái)了臨床診斷病例標(biāo)準(zhǔn)，目的是使那些可能的病人得到及時(shí)的救治，降低病死率?，F(xiàn)在湖北地區(qū)的情況已經(jīng)改變了，核酸檢測(cè)的能力已經(jīng)大大提升了。并且積壓的需要核酸檢測(cè)的患者現(xiàn)在已經(jīng)檢測(cè)完畢，目前的檢測(cè)能力對(duì)所有的疑似病例或者未確診病例都可以快速進(jìn)行核酸檢測(cè)，核酸檢測(cè)目前已經(jīng)不是問(wèn)題了。結(jié)合這種情況，經(jīng)過(guò)專家組討論取消了臨床診斷病例的標(biāo)準(zhǔn)，這也是在當(dāng)時(shí)那種特定情況下的權(quán)宜之計(jì)。目前的診斷能力，尤其是實(shí)驗(yàn)室診斷能力已經(jīng)完全可以滿足，所以目前的診斷按照全國(guó)一盤棋，都是一樣的：疑似病例、確診病例。需要說(shuō)明一下，目前取消了臨床診斷病例，由于檢測(cè)能力提升，可以快速地進(jìn)行甄別，使疑似病例快速的進(jìn)行排查，有一部分可能是排除了新冠病毒感染，有一部分是確診，所以對(duì)確診病例數(shù)字上不會(huì)有大的波動(dòng)。

第五是新版指南把一些臨床可能有效的藥物納入到新版診療方案。經(jīng)過(guò)專家研判認(rèn)定磷酸氯喹和阿比朵爾這兩個(gè)藥適用于新冠病毒感染治療，可以通過(guò)抗病毒治療來(lái)控制疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這一次進(jìn)一步明確了恢復(fù)期血漿在臨床救治中的價(jià)值，明確推薦重癥和危重癥患者可以使用恢復(fù)期患者的血漿進(jìn)行治療，現(xiàn)在初步研究結(jié)果也得到了很好的效果。還有在臨床救治方面有條件的單位可以采用血液凈化治療，包括血漿置換、濾過(guò)、灌流等等，在“炎癥因子風(fēng)暴”的情況下，或者病情快速進(jìn)展的情況下，有條件的單位可以采用血液凈化治療，來(lái)清除體內(nèi)炎癥因子，減緩疾病的進(jìn)展，降低病死率。指南中也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了中醫(yī)藥在治療新冠肺炎中的價(jià)值，無(wú)論是輕型病例、重型病例還是恢復(fù)期病人都可以采用中醫(yī)中藥進(jìn)行針對(duì)性治療。其中清肺排毒湯已經(jīng)明確納入診療方案中，也有很多方劑目前都在廣泛地使用。相信通過(guò)中醫(yī)中藥，加上綜合治療和抗病毒治療，會(huì)進(jìn)一步降低新冠病毒感染的病死率。

第六是增加了出院病人的管理。出院以后到底什么情況，有沒(méi)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、有沒(méi)有傳播風(fēng)險(xiǎn)、有沒(méi)有后遺癥等等，這些都是需要進(jìn)一步研討的，因此，增加了出院后的管理。希望醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行很好的對(duì)接，把這些數(shù)字及時(shí)反饋給社區(qū)。病人出院以后，建議在家里面進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨訪兩周，要定期量體溫。同時(shí)也建議出院病人在家里也要戴好口罩，在通風(fēng)的房間，如果有條件最好單人一個(gè)房間，注意手衛(wèi)生、實(shí)行分餐等辦法。這些病人抵抗力比較弱容易感染，現(xiàn)在也是流感季和呼吸道傳染病的高發(fā)期，建議他們出院兩周到四周后到醫(yī)院做隨訪，包括核酸檢測(cè)等等。我們希望新版診療方案從診斷和治療方面能夠?yàn)榕R床提供更可操作的技術(shù)和策略，目標(biāo)還是進(jìn)一步降低病死率。

國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-傳染病學(xué)》就新型冠狀病毒肺炎疫情刊發(fā)社論：《2019年冠狀病毒病挑戰(zhàn)》（Challenges of coronavirus disease 2019），提出疫情正在測(cè)試世界衛(wèi)生系統(tǒng)，并表示已有科學(xué)家提出潛在治療方法，但疫苗研發(fā)仍處起步階段。針對(duì)全球各國(guó)應(yīng)對(duì)疫情的表現(xiàn)，社論表示，“在國(guó)際上，我們看到迅速生產(chǎn)和分享知識(shí)有利于應(yīng)對(duì)疫情，也看到一些國(guó)家采取限制貿(mào)易和關(guān)閉邊界等適得其反的行動(dòng)，這對(duì)應(yīng)對(duì)疫情不利?！睂?duì)于中國(guó)的工作，社論稱，“大量的COVID-19（新型冠狀病毒引發(fā)的疾?。┎±跍y(cè)試中國(guó)的衛(wèi)生系統(tǒng)。然而，中國(guó)能夠在幾天內(nèi)為受影響的病人建造一所醫(yī)院。沒(méi)有其他國(guó)家能以這樣的速度調(diào)動(dòng)資源和人力?！滦凸跔畈《镜娜蚪M序列在1月中旬即獲得并廣泛共享，這樣的速度在以往的傳染病爆發(fā)中是不可能的”[1]。 

2. 2019-nCoV的生物學(xué)研究進(jìn)展 

■2月18日，耶魯大學(xué)流行病學(xué)專家Nathan D. Grubaugh等在Nature Microbiology上在線發(fā)表一篇評(píng)論文章“We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks”，文章指出，在COVID-19爆發(fā)之際，病毒突變符合正常流行病學(xué)規(guī)律，不應(yīng)該引起恐慌。以2019-nCoV為例，突變實(shí)際上在疫情爆發(fā)期間變得比較固定，它不負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)改變復(fù)雜的病毒學(xué)特征，相反，它僅僅是病毒單調(diào)生活的一個(gè)方面。RNA病毒突變尤其常見(jiàn)，這是因?yàn)镽NA聚合酶在復(fù)制病毒RNA時(shí)容易出錯(cuò)，每個(gè)病毒復(fù)制周期都會(huì)發(fā)生突變，逐漸積累到基因組上。這種突變是病毒進(jìn)化的引擎，但實(shí)際上大部分突變對(duì)病毒本身來(lái)說(shuō)都具有消極的影響，會(huì)被自然選擇淘汰掉，因此即使在病毒傳播過(guò)程中突變出高致病性毒株，除非對(duì)其傳播高度有利，否則將不會(huì)大規(guī)模高頻傳播。

除此以外，病毒的一些特征如病毒毒力及傳播方式，其往往是由多個(gè)基因決定，所以進(jìn)化過(guò)程很保守，除非同時(shí)突變多個(gè)基因才可以改變一些病毒特征，而這種大范圍突變?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)是不可能實(shí)現(xiàn)的。至于新冠病毒會(huì)否發(fā)生突變，變得更為致命？作者表示，可以關(guān)注2003年SARS病毒的傳播。ORF8區(qū)域的大量缺失和spike (S) 蛋白的突變?cè)诓《緜鞑テ陔A段被發(fā)現(xiàn)，最終主導(dǎo)了疫情的發(fā)展，顯示它們都是適應(yīng)人類的?；谶@一觀察結(jié)果，一些研究人員推測(cè)病毒遺傳變化是導(dǎo)致SARS流行的部分原因，但這一說(shuō)法未能證實(shí)。那么，新冠病毒能以同樣的方式進(jìn)行適應(yīng)嗎？答案是肯定的。這種適應(yīng)會(huì)導(dǎo)致更多的死亡嗎?不太可能。

 作者最后說(shuō)，現(xiàn)在是時(shí)候重新思考突變的概念了。突變并不意味出現(xiàn)奇怪和破壞性的新病毒特征，相反，它們可以讓我們了解正在出現(xiàn)的疫情。任何關(guān)于突變后果的說(shuō)法都需要仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)。突變是作為病毒的必然結(jié)果。病毒基因組突變的模式和時(shí)間進(jìn)程是預(yù)測(cè)系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的關(guān)鍵，而系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)反過(guò)來(lái)又能有效地實(shí)時(shí)描述流行過(guò)程?；蚪M流行病學(xué)的發(fā)展當(dāng)前正用于緩解和控制新冠病毒疫情?？傊?，與其害怕突變，不如開(kāi)始“接受”它[2]。

■2月18日，管軼教授和廣西醫(yī)科大學(xué)胡艷玲教授作為共同通訊作者在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv發(fā)表題為：“Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China”的最新研究論文。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)2017年8月至2018年1月期間廣西和廣東反走私行動(dòng)中查獲的多個(gè)穿山甲樣本進(jìn)行檢測(cè)，并在穿山甲樣本中發(fā)現(xiàn)了新冠病毒相關(guān)冠狀病毒，屬于此次新冠病毒的兩個(gè)亞型，其中一個(gè)受體結(jié)合域與新冠病毒密切相關(guān)。此次發(fā)現(xiàn)穿山甲冠狀病毒的多個(gè)譜系及其與新冠病毒的相似性表明，穿山甲應(yīng)被視為此次新型冠狀病毒的可能中間宿主，再次強(qiáng)調(diào)應(yīng)禁止在菜市場(chǎng)等場(chǎng)所交易穿山甲等野生動(dòng)物[3]。

■2月18日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（武漢協(xié)和醫(yī)院）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在預(yù)印本平臺(tái)medRxiv上的一篇文章，首次描述了不同疾病嚴(yán)重程度的COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化。該研究共納入了40例確診病例，輕型27例（67.5%），重型13例(32.5%)。有2例重型患者在發(fā)病15天和21天死亡。該研究顯示，淋巴細(xì)胞減少和促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴在重型COVID-19患者中比在輕型患者中更嚴(yán)重，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)有助于更好地理解2019-nCoV感染期間的免疫功能障礙以及免疫發(fā)病機(jī)制。更重要的是，研究鑒定出，中性粒細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比例也許能作為早期鑒定重型COVID-19病例的有用預(yù)后因子[4]。

3. 2019-nCoV流行病學(xué)研究 

■2月19日，廣東省疾病預(yù)防控制中心與中山大學(xué)等單位聯(lián)手在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表題為"SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients"的通訊文章，該研究分析了從17例有癥狀患者獲得的鼻拭子和咽拭子中的病毒載量與任何癥狀發(fā)作日的關(guān)系。癥狀發(fā)作后不久就檢測(cè)到較高的病毒載量，鼻子中的病毒載量高于喉嚨。研究分析表明，感染2019-nCoV的患者的病毒核酸改變模式與流感的患者相似，并且看起來(lái)與感染SARS-CoV的患者不同。在無(wú)癥狀患者中能檢測(cè)到病毒載量，與有癥狀患者相似，表明無(wú)癥狀或癥狀輕微患者具有傳播潛力。這些發(fā)現(xiàn)與有關(guān)傳播可能在感染過(guò)程中早期發(fā)生的報(bào)道相一致，這表明病例的發(fā)現(xiàn)和隔離可能需要與控制SARS-CoV不同的策略。目前，新冠病毒載量與可培養(yǎng)病毒之間的關(guān)系還需要確定。而無(wú)癥或輕癥患者，至少有5天，都在其口咽中檢測(cè)出病毒RNA。這表明，我們需要更好的數(shù)據(jù)來(lái)研究新冠病毒的傳染性，以便指導(dǎo)我們對(duì)患者的早期診斷[5]。

參考文獻(xiàn)：

[1] The Lancet Infectious D. Challenges of coronavirus disease 2019. The Lancet Infectious Diseases.

[2] Grubaugh, N.D., Petrone, M.E. & Holmes, E.C. We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nat Microbiol (2020).
[3] Lam TT-Y, Shum MH-H, Zhu H-C, et al. Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China. bioRxiv 2020:2020.02.13.945485.
[4] Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. medRxiv 2020:2020.02.16.20023671.
[5] Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. New England Journal of Medicine 2020.

供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

編輯 | 鮑 啦