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2020
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02
科研快訊 | 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究進展（二十四）
1. 2019-nCoV疫情快訊
■在連續(xù)16天無新增確診病例后，2月21日，神農架林區(qū)新增一例新冠肺炎確診病例。據神農架林區(qū)新冠肺炎防控指揮部通報，患者姜某某，男，神農架人，現(xiàn)年70歲。1月24日乘私家車從鄂州市華容區(qū)返回神農架松柏鎮(zhèn)。2月19日晚出現(xiàn)發(fā)熱(體溫37.5℃)伴乏力等癥狀，2月20日到林區(qū)人民醫(yī)院就診，后經采集咽拭子開展新冠肺炎病毒核糖核酸檢測，結果呈陽性?；颊咦允龌加懈哐獕?、腦梗等基礎性疾病，曾有2次手術史，返回后一直服藥治療。
根據流行病學調查表明，該患者在鄂州的妹妹于1月25日發(fā)病，2月2日在鄂州市確診為新冠肺炎病例。據了解，姜某某一家人在鄂州期間，與其妹妹同吃同住3天。1月24日與子女一起返回神農架林區(qū)后，未同其他人員密切接觸。同車家屬4人目前身體均無異常，核糖核酸檢測呈陰性，已接受隔離醫(yī)學觀察。負責治療的專家認為，該患者從鄂州返回至2月19日發(fā)病，長達27天時間，屬于較長潛伏期的典型病例。
■2月20日，Nature Ecology & Evolution 網站發(fā)文稱從中國武漢起源的COVID-19流行病仍在繼續(xù)傳播，不管最終結果如何，即使死亡率降低，它也比2002-2003年SARS暴發(fā)奪走了更多的生命。
2019-nCoV和較早的SARS-CoV以及許多其他近期流行病背后的病毒都具有人畜共患病的起源。為減少未來發(fā)生類似事件，需要了解兩個從類似事件中得出的經驗教訓：通過停止有害的野生動植物貿易來預防類似流行疾病；通過繼續(xù)資助人畜共患病監(jiān)測計劃來進行疾病預防工作。
2019-nCoV的原始宿主可能是蝙蝠，但中間宿主可能已經參與了向人類的過渡。作者稱，在撰寫本文時，有相當多的猜測認為中間宿主是穿山甲，如果得到證實，其暴發(fā)將遵循與2002年SARS病毒類似的模式，即通過參與野生動植物貿易從蝙蝠傳播人類。
在中國，穿山甲的貿易是非法的，但由于其肉和鱗片的價值很高，因此仍在繼續(xù)。盡管在被認為是暴發(fā)原因的武漢野生動物市場的清單上沒有列出穿山甲，但那里可能發(fā)生了非法穿山甲交易。無論涉及的是哪種實際物種，COVID-19都在警示我們緊急關閉永久性合法野生動植物交易及非法交易。
當然，即使野生動植物貿易結束，也無法阻止所有可能的人畜共患的轉移途徑。因此還必須監(jiān)測在特別關注的物種和地區(qū)中傳播的疾病。2017年，Nature發(fā)布了以PREDICT項目為重點的專題，旨在在全球范圍內提供此類監(jiān)控。但在2019年底，就在COVID-19出現(xiàn)之時（盡管尚未被發(fā)現(xiàn)），PREDICT在美國國際開發(fā)署的資金未續(xù)期的情況下被關閉。
PREDICT已從動物身上收集了14萬份樣本，發(fā)現(xiàn)了1,000種新病毒，并在亞洲和非洲培訓了5,000人。文章表示，COVID-19暴發(fā)證明了繼續(xù)這項工作或類似工作的重要性。
文章呼吁在科學家、臨床醫(yī)生和政府正確地將重點放在遏制COVID-19上時，也應借此機會防止類似情況再次出現(xiàn)，并希望全世界的政府和資助者都能夠看到監(jiān)測人畜共患病所需要的支持[1]。
■2月19日，在鐘南山院士指導下，呼吸疾病國家重點實驗室副主任、鐘南山院士團隊專家趙金存教授等從一例新型冠狀病毒肺炎患者的尿液標本中分離到新型冠狀病毒（2019-nCoV）。該樣本是由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院提供的尿液標本。目前已完成病毒的全基因組測序及病毒學鑒定工作。
以上研究證實了患者的尿液中存在活病毒，結合之前糞便中病毒分離的發(fā)現(xiàn)，提醒市民要更加重視個人和家庭的清潔，如便后洗手、注意下水道通暢、沖馬桶前蓋蓋等，以避免有可能出現(xiàn)的傳播。
2. 2019-nCoV生物學研究進展
■2月21日，河南省人民醫(yī)院王梅云團隊在國際頂級醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》在線發(fā)表題為“Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19”的研究論文，該研究招募了5例發(fā)燒和呼吸道癥狀的患者（他們入診了安陽市第五人民醫(yī)院）和1名無癥狀家庭成員：
患者1（假定為無癥狀攜帶者）是一名20歲的女性，住在武漢，于2020年1月10日前往安陽。1月27日和31日的胸部CT圖像未顯示明顯異常。她的C反應蛋白水平和淋巴細胞計數正常。RT-PCR測試結果在1月28日為陽性。
患者2至6患上了COVID-19，沒有患者去過武漢或與其他去過武漢的人接觸（患者1除外）?；颊?至5在1月23日至1月26日之間出現(xiàn)發(fā)燒和呼吸道癥狀，并于當天入院。所有患者在1天內RT-PCR檢測結果均顯示COVID-19陽性。患者6在1月17日發(fā)燒并出現(xiàn)喉嚨痛，并去當地診所進行治療，在這之前該診所無新冠肺炎患者。她的癥狀在接下來的幾天中有所改善，但在1月24日入院并于1月26日確認患有COVID-19時病情加重。兩名患者出現(xiàn)了嚴重的肺炎。其他患者感染程度為中度。所有有癥狀的患者在胸部CT上均出現(xiàn)多灶性磨玻璃混濁，其中1例也有亞段的實變和纖維化區(qū)域。所有有癥狀患者的C反應蛋白水平升高，淋巴細胞計數降低。
總而言之，在中國安陽，由5名COVID-19肺炎患者組成的家族集群在癥狀發(fā)作之前與從武漢市遷出的無癥狀家庭成員進行了接觸?；颊?的潛伏期為19天。如果該報告中假定無癥狀攜帶者傳播能被復制，則預防COVID-19感染將具有挑戰(zhàn)性。無癥狀攜帶者獲得并傳播新型冠狀病毒的機制，需要進一步研究[2]。
中華傳染病雜志發(fā)表了“洛匹那韋利托那韋（克立芝）和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究”的文章。該文章回顧性分析了2020年1月20日至2月6日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的確診為新型冠狀病毒肺炎134例患者的臨床資料。134例患者均接受重組人干擾素α2b噴霧治療以及對癥支持治療，其中52例患者口服抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋，34例患者口服抗病毒藥物阿比多爾，48例患者不服用任何抗病毒藥物。比較3組患者治療中位時間為7d時的治療效果，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗或卡方檢驗。得出的結論為：洛匹那韋利托那韋組和阿比多爾組在改善臨床癥狀（如體溫恢復正常）和加快病毒清除方面均未優(yōu)于對照組，而洛匹那韋利托那韋組的不良反應發(fā)生率卻有高于對照組的趨勢，這可能與使用的藥物劑量或療程有關。由于目前對于上述兩種藥物的使用劑量和療程尚無相關數據，本研究初步采用了5d的標準劑量治療方案，更長療程或更大劑量方案的有效性仍需進一步探索。當然，也可能是上述兩種藥物對新型冠狀病毒的抑制效果確實不佳[3]。
3. 2019-nCoV治療藥物研究進展
■中國科學院科技論文預發(fā)布平臺ChinaXiv發(fā)表了題為“一種新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)藥物與天然產物快速發(fā)現(xiàn)的計算藥理學方法”的研究論文：新發(fā)傳染病暴發(fā)流行期間，亟需提出候選藥物功效與機制的科學假說。疫苗或新藥研發(fā)均需要一定時間，因而藥物重定位（老藥新用）策略有其獨特價值。但是新發(fā)疾病其病原體、宿主反應的臨床數據不充分，制約了候選藥物假設的提出。此階段常根據病人臨床特征進行廣譜抗病毒藥物的嘗試。
本文借鑒人工智能領域常見的啟發(fā)式搜索思路，提出一種新方法(aCODE)，基于前期有一定療效提示的廣譜抗病毒藥，獲得其宿主靶蛋白集合，在全基因組尺度上搜索與之相關性最高的基因模塊組合，進而對候選化合物（如已批準上市藥物、天然產物）進行模式匹配與統(tǒng)計檢驗排序。本方法可根據臨床實踐的進展更新輸入藥物，迭代輸出更精準結果，輸出的天然產物或中藥、藥食同源成分結合其它信息后可實施快速測試，形成敏捷研發(fā)測試閉環(huán)。本方法的第二版更新及其與文獻證據的比對分析請參考：http://chinaxiv.org/abs/202002.00024 [4]。
參考文獻：
[1] Prevent and predict. Nature Ecology & Evolution 2020.
[2] Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19.JAMA
[3] 陳軍, 凌云, 席秀紅, 等. 洛匹那韋利托那韋和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究 [J]. 中華傳染病雜志,2020,38( 00 )
[4] 全源,梁峰吉,熊江輝.(2020).一種新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)藥物與天然產物快速發(fā)現(xiàn)的計算藥理學方法.ChinaXiv:202002.00009.
供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉化中心、科研部
編輯 | 鮑 啦
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