1. COVID-19疫情快訊 

■ 2月28日，世衛(wèi)組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦宣布，將新冠肺炎全球風險級別提至最高級別“非常高”。此前，新冠肺炎全球風險級別為“高風險”。譚德塞表示，感染病例持續(xù)增加，發(fā)現(xiàn)確診病例的國家更多，令人憂慮，因此決定提高新冠肺炎疫情全球風險級別。
譚德塞早前表示，全球疫情防控進入“決定性時刻”。世衛(wèi)組織提倡每一個國家必須同時為所有可能發(fā)生的情況做好準備，任何國家都不應抱有本國不會出現(xiàn)病例的僥幸心理。

譚德塞強調(diào)，幾個國家出現(xiàn)了相互關(guān)聯(lián)的疫情，但大多數(shù)新冠肺炎病例仍然可以追蹤到密切接觸者和聚集感染者，也未發(fā)現(xiàn)病毒在社區(qū)傳播失控的證據(jù)。

譚德塞透露，目前全球有20多個新冠肺炎疫苗正在開發(fā)當中，有多個藥物正在進行臨床試驗，有望在數(shù)周內(nèi)獲取首批臨床試驗結(jié)果。

同日，聯(lián)合國秘書長古特雷斯在聯(lián)合國總部向記者發(fā)表聲明。古特雷斯指出，各國需做好全面的準備，現(xiàn)在最大的敵人不是病毒，而是恐懼、謠言和歧視。古特雷斯說，“控制疫情是可能的，但機會的窗口期正在縮小?！惫盘乩姿购粲醺鲊境鰜?，全球團結(jié)、全面合作。

2. COVID-19生物學研究進展 

■ 2月28日，Cell雜志在線發(fā)表了一篇題為“SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor”的文章，該研究揭示了新冠病毒入侵細胞所需的關(guān)鍵蛋白，并指出一種在日本獲批上市的蛋白酶抑制劑在實驗中展現(xiàn)了抑制效果，有望成為潛在的治療方案。

研究人員利用攜帶冠狀病毒S蛋白和SARS病毒S蛋白的復制缺陷型水皰性口炎病毒（VSV）顆粒去感染一系列人類和動物的細胞系，發(fā)現(xiàn)兩種病毒感染的細胞系的表達譜一致，這說明了新冠病毒和SARS選擇的受體一致。且經(jīng)過序列比對分析發(fā)現(xiàn)，SARS病毒與ACE2受體結(jié)合的幾個關(guān)鍵氨基酸，在新冠病毒中同樣保守存在。相對的，另外一些不結(jié)合ACE2的冠狀病毒的受體結(jié)合域中的關(guān)鍵氨基酸，不存在于新冠病毒中。這表明了新冠病毒與SARS病毒一樣，利用ACE2進入細胞。

隨后，研究人員利用了一種名為BHK-21的細胞系，BHK-21對SARS病毒和新冠病毒不敏感，且這兩種病毒也無法有效入侵BHK-21細胞。研究人員使BHK-21細胞定向表達人類和蝙蝠ACE2、人類DPP4（MERS病毒使用的受體）、以及人類APN（另外一種不嚴重的冠狀病毒結(jié)合的受體），然后讓SARS病毒和新冠病毒感染。結(jié)果表明，人類和蝙蝠ACE2定向表達使得新冠病毒和SARS病毒在各自的S蛋白的驅(qū)動下進入了原本不敏感的BHK-21細胞。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制ACE2的血清，也能夠抑制新冠病毒和SARS病毒入侵BHK-21細胞。

以上結(jié)果都表明了新型冠狀病毒入侵細胞是通過細胞表面的ACE2受體。在確定了新冠病毒與SARS病毒一樣，是通過利用S蛋白結(jié)合人體細胞表面的ACE2蛋白進入細胞之后，研究人員們的下一個問題，則是新冠病毒是否也像SARS病毒一樣，使用類似的蛋白酶，來切開S蛋白，從而入侵細胞。

對于SARS病毒而言，可以通過CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶來促進S蛋白的啟動。然而，TMPRSS2在肺部病毒靶細胞中表達，而且進入 TMPRSS2+細胞系是由TMPRSS2促進，并且部分不依賴CatB/L。為了證明在新冠病毒感染中，TMPRSS2和CatB/L哪個更為關(guān)鍵，研究者單獨評估了CatB/L和TMPRSS2的作用。研究人員使用了氯化銨，氯化銨可以提高內(nèi)體pH值，從而阻斷CatB/L的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在氯化銨處理的細胞系中，強烈抑制了病毒進入293T細胞（TMPRSS2-），但在抑制病毒進入Caco-2 細胞（TMPRSS2+）的效率較低。研究人員們指出新冠病毒的傳播可能還取決于TMPRSS2的活性，而一種可以抑制TMPRSS2活性的藥物camostat mesylate已經(jīng)在日本獲批上市，盡管獲批的適應癥為慢性胰腺炎，但是在研究中表現(xiàn)出抗病毒的潛力，可以考慮利用該化合物或相關(guān)化合物來治療感染新冠病毒的患者[1]。

■ 南卡羅萊納大學的Guoshuai Cai團隊在預印本網(wǎng)站Preprint.org上發(fā)表論文，鑒于新冠病毒與SARS-CoV的高度同源性，宿主細胞中的三種SARS-CoV結(jié)合受體：ACE2、DC-SIGN和L-SIGN，可能均是新冠病毒的潛在受體；DC-SIGN和L-SIGN（基因型為CD209和CLEC4M）是同源的C型凝集素受體，能夠識別病毒糖蛋白的碳鏈結(jié)構(gòu)，在病毒捕捉、錨定宿主細胞并在人體中大范圍繁殖等方面起重要作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，ACE2和DC-SIGN表達量在吸煙人群的肺部更高，尤其是曾經(jīng)吸煙、當下戒煙的人群；兩者表達的細胞種類與吸煙史有關(guān)：ACE2在吸煙者的杯狀細胞、非吸煙者的棒狀細胞表達，在戒煙者的肺泡II型細胞中表達上調(diào)；DC-SIGN僅在吸煙者的樹突狀細胞，或戒煙者的單核細胞中活躍表達。目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，煙民和老人在新冠肺炎感染后的死亡率較高。研究者推測，吸煙者肺泡II型細胞中ACE2上調(diào)，可能導致新冠病毒的易感性增加；而樹突狀細胞中的DC-SIGN上調(diào)，則能易化病毒進入宿主細胞。同時，吸煙活化的樹突狀細胞，激活免疫系統(tǒng)，可能進一步導致重癥患者中的細胞因子風暴的發(fā)生。

研究者還發(fā)現(xiàn)，DC-SIGN在60歲以上老年人群中表達量更高，表達量與性別無關(guān)；加之老年人器官和免疫系統(tǒng)功能下降，在新冠病毒易感的基礎(chǔ)上，還容易發(fā)展成重癥。綜上所述，該研究結(jié)果表明，吸煙者，特別是曾經(jīng)吸煙的人，以及60歲以上的人可能有更高的風險，更容易感染2019-nCoV。該研究還提示了肺部感染中可能存在的2019-nCoV致病性機制[2]。

■ 2月27日，山東大學聯(lián)合香港大學研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒感染及其誘導的細胞因子風暴會上調(diào)病毒宿主細胞受體ACE2的表達，因此可能進一步加速新冠病毒的感染和傳播。這一研究成果以“Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2(ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection”為題，發(fā)表在預印本 bioRxiv上[3]。

3. COVID-19流行病學研究 

■ 2月27日，武漢大學徐海波及李一榮共同通訊在國際頂級醫(yī)學期刊JAMA在線發(fā)表題為“Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)有4例符合出院或隔離檢疫標準的COVID-19患者（無臨床癥狀和放射學異常，且RT-PCR檢測結(jié)果為2次陰性），在5至13天后RT-PCR檢測結(jié)果全部為陽性。這些發(fā)現(xiàn)表明，至少一部分康復患者仍可能是病毒攜帶者。盡管沒有家庭成員被感染，但所有報告的患者均為醫(yī)療專業(yè)人員，并在家庭隔離期間進行了特別護理。可能需要重新評估當前的出院或中止檢疫標準以及持續(xù)的患者管理。該研究僅限于少數(shù)輕度或中度感染患者。對于非醫(yī)療保健專業(yè)人員，出院或中止隔離后感染更為嚴重的患者，應進行進一步研究。對較大人群的縱向研究將有助于了解該疾病的預后[4]。

■ 2月27日，吉林大學第一醫(yī)院華樹成教授團隊，在醫(yī)學預印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表了題為“Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak”的論文，該研究采集了吉林大學第一醫(yī)院隔離病房、發(fā)熱門診、導診臺等處空氣、物表、門把手等樣本，以及密切接觸新冠患者的醫(yī)護人員樣本，使用RT-PCR法對樣本中的新型冠狀病毒核酸進行了檢測。結(jié)果顯示，疑似患者隔離區(qū)的護士站的表面，以及重癥監(jiān)護病房的空氣中，都檢測到了新冠病毒。該論文表明，醫(yī)院環(huán)境中存在新冠病毒，有一定的潛在風險，同時該結(jié)果也為流行性疾病疫情期間醫(yī)院的管控和醫(yī)護人員的防護提供了相關(guān)參考[5]。

■ 2月26日，浙江大學附屬第一醫(yī)院眼科沈曄團隊在Journal of Medical Virology在線發(fā)表題為“Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS‐CoV‐2 infection”的研究論文。研究人員對1月26日至2月9日在浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院確診的30例新冠肺炎患者的淚液和結(jié)膜分泌物混合物開展研究，在一位新冠肺炎患者身上發(fā)現(xiàn)其左眼具有結(jié)膜炎癥，即新冠引起的紅眼病，而右眼沒有此癥狀。據(jù)悉，該患者入院前無結(jié)膜炎。通過核酸檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)患有結(jié)膜炎的左眼新冠病毒檢測為陽性，而右眼則是陰性。為確保研究準確性，對兩只眼睛的結(jié)膜分泌物做了三次核酸檢查，結(jié)果均一致。目前該患者通過抗病毒綜合治療，整體治愈的情況下，結(jié)膜炎癥也轉(zhuǎn)好，再次檢測眼部病毒轉(zhuǎn)陰[6]。

“結(jié)膜就是我們通常所說的眼白的最外層，是眼睛與空氣接觸的隔離物，氧氣可以在結(jié)膜吸收，參與代謝的屏障功能，其功能正?？梢宰钄嗉毦?、病毒等病原體的侵入。”沈曄介紹說。通過這項研究可以得出以下結(jié)論：1、患者左眼結(jié)膜炎與新冠病毒有關(guān)；2、存在眼部傳染新冠病毒的風險；3、呼吸道可能不是新冠病毒傳播的唯一途徑。

4. COVID-19病理學研究進展

■ 2月28日，南方醫(yī)科大學法醫(yī)學院司法鑒定中心王慧君教授在《法醫(yī)學雜志》發(fā)表題為《冠狀病毒肺炎的病理學特征回顧與展望》的文章。文章對嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）三種疾病尸體檢驗所見的病理學特征進行較為全面的綜述，以期為COVID-19的病理學改變分析提供借鑒和參考。作者發(fā)現(xiàn)COVID-19與前述兩種冠狀病毒感染的病理學改變有一定共性。COVID-19與SARS、MERS一樣，病理學主要改變靶向于雙肺，侵入后造成肺的彌漫性損傷、水腫、透明膜形成，表現(xiàn)以單核巨噬細胞和淋巴細胞滲出為主的炎癥細胞浸潤和肺泡上皮損傷為主要特征的病毒性肺炎改變。作者認為，后續(xù)通過系統(tǒng)尸體解剖完善病理學研究，能更好地解釋COVID-19的臨床病理聯(lián)系及2019-nCoV引起肺損傷的機制，為武漢乃至國內(nèi)外患者的救治提供參考，有助于醫(yī)生及時制定重癥患者的治療策略[7]。

■ 2月28日，華中科技大學同濟醫(yī)學院法醫(yī)學系劉良教授、周亦武教授和任亮教授在《法醫(yī)學雜志》上發(fā)表題為《新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報告》的解剖報告?！秷蟾妗方Y(jié)果提示：新冠肺炎主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應，肺部纖維化及實變沒有SARS導致的病變嚴重，而滲出性反應較SARS明顯，對于心肌及心外膜、腎臟、脾臟、消化道器官、腦部是否存在與病毒感染相關(guān)的損害表現(xiàn)有待進一步研究[8]。

參考文獻：

[1] Markus Hoffmann et al., (2020), SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor, Cell.
[2] Guoshuai Cai, et al. Hint on the COVID-19 Risk: Population Disparities in Gene Expression of Three Receptors of SARS-CoV. Preprint.
[3] Wang P-H. Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020:2020.02.24.963348.
[4] Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA.
[5] Jiang Y, Wang H, Chen Y, et al. Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak. medRxiv 2020:2020.02.25.20028043. 

[6] Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. Journal of Medical Virology 2020.

[7] 王慧君，杜思昊，岳霞，等.冠狀病毒肺炎的病理學特征回顧與展望[J]  法醫(yī)學雜志, 2020,36(1): 22-25

[8] 劉茜，王榮帥，屈國強，等.新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報告[J]  法醫(yī)學雜志, 2020,36(1): 19-21

供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

編輯 | 鮑 啦