1. COVID-19疫情快訊

■2月29日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉辦的新聞發(fā)布會(huì)上，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)對(duì)于如何理解新冠病毒病理報(bào)告對(duì)現(xiàn)在的診治以及今后疫情防控的意義和價(jià)值的問題，解答道：“新冠病毒感染是一個(gè)新發(fā)傳染病，對(duì)它的發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)、組織學(xué)損傷等等一系列問題都不是很清楚，而病理解剖工作對(duì)回答這些問題是至關(guān)重要的?，F(xiàn)在確實(shí)有很好的消息，有11例病理解剖去世的患者，初步的結(jié)果大體上可以看到比如痰栓、肺部病變，包括一些血栓的形成，對(duì)我們臨床已經(jīng)有一定的指導(dǎo)價(jià)值。病理解剖從大體標(biāo)本到組織學(xué)到分子病理學(xué)以及病原學(xué)等等還有很多工作要做，現(xiàn)在病理專家在和臨床專家一起討論已經(jīng)見到的這些結(jié)果。

我們知道單純病理結(jié)果只是從病理上看到的，一定要結(jié)合臨床，包括病人的基礎(chǔ)疾病，他的既往的疾病情況等等，做綜合判斷，到底死因是死于新冠病毒感染、還是死于他的其他基礎(chǔ)病、還是因?yàn)檠装Y因子風(fēng)暴等，這些數(shù)據(jù)很快就會(huì)報(bào)出來，然后供臨床治療決策做重要參考。

我們知道病理解剖是非常高風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)工作，所以在這里也感謝從事病理解剖的各位病理學(xué)專家的貢獻(xiàn)，也感謝臨床醫(yī)生做積極的動(dòng)員工作，更要感謝故去的這些患者及家屬對(duì)病理解剖工作的大力支持，因?yàn)橹挥写蠹业墓餐Σ拍苁刮覀兏玫亓私膺@個(gè)病的特點(diǎn)，更好地指導(dǎo)臨床救治、降低病死率?！?/p>

對(duì)于中藥治療的療效體現(xiàn)的問題，北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科主任醫(yī)師王融冰會(huì)上表示：“現(xiàn)在中西醫(yī)結(jié)合的覆蓋率面非常大，通過前一階段的治療效果和后一階段中藥介入后的治療效果的比較，可以發(fā)現(xiàn)中藥的參與，中西醫(yī)結(jié)合治療確實(shí)起到比較好的作用，發(fā)揮了比較好的效能。對(duì)于輕癥病人，用中藥以后可以改善他的癥狀，主要癥狀就是發(fā)熱、咳嗽、咽疼、乏力、納差等等這些，迅速改善了發(fā)熱癥狀或者減輕了咳嗽癥狀，就使他的病情不再往重癥發(fā)展,對(duì)于病人抗病有非常大的助力。對(duì)于重癥期使用中醫(yī)藥不但可以改善這些癥狀，對(duì)于和呼吸相關(guān)的指標(biāo)，比如血氧飽和度等等也有一定改善，這就阻斷了病情繼續(xù)向危重癥發(fā)展的過程，降低了危重癥的發(fā)病率同時(shí)也就等于降低了病死率。

現(xiàn)在國家推薦的方子是第二次推薦，清肺排毒湯。最早發(fā)現(xiàn)這個(gè)方劑是1月27日，當(dāng)?shù)厥褂貌诲e(cuò)然后推薦到四個(gè)省使用，四個(gè)省的300多個(gè)病例當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)它迅速退熱。2月6日國家中醫(yī)藥管理局和衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)通知，把這個(gè)通治型的方劑推薦給全國，可以用在輕型、重型甚至危重型，沒有用過中藥的患者也可以使用的通用型方劑。2月27日，已經(jīng)在10個(gè)省66個(gè)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始使用，參與觀察的病人是1183例。為什么這樣做呢？本著急用、實(shí)用和效用的導(dǎo)向，在臨床開展了觀察研究，納入觀察病例1183例，現(xiàn)在已經(jīng)有640例出院，457例癥狀改善，療效非常好。所以再一次在六版方案里又推薦了它?！?/p>

另外，對(duì)于新冠肺炎輕癥、重癥患者治愈出院后該如何鍛煉身體的問題，中日友好醫(yī)院康復(fù)科主任謝欲曉表示:“對(duì)新冠肺炎治愈出院后的患者，在繼續(xù)做好安全防護(hù)和遵守兩周醫(yī)學(xué)觀察的前提下，針對(duì)不同類型的患者，根據(jù)患者的心肺功能、心理狀態(tài)、體能等，可以因人而宜、分類指導(dǎo)，給予適當(dāng)、可行的康復(fù)干預(yù)。

輕癥患者出院后，康復(fù)主要以恢復(fù)體適能和心理調(diào)整為主，可以根據(jù)患者過去的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣和愛好選擇循序漸進(jìn)的有氧訓(xùn)練，逐步恢復(fù)到發(fā)病前的活動(dòng)能力。重癥患者符合出院標(biāo)準(zhǔn)以后，可能少數(shù)人在一段時(shí)間內(nèi)還會(huì)存在全身虛弱、氣短、呼吸肌無力和肌肉萎縮以及一些心理問題。對(duì)他們首先進(jìn)行心肺功能以及全身功能評(píng)估，如果合并有高血壓、冠心病、糖尿病這些疾病的，還要和相關(guān)專科大夫合作設(shè)計(jì)個(gè)性化的康復(fù)方案，包括呼吸功能訓(xùn)練和體能訓(xùn)練。

重癥患者做體能訓(xùn)練，尤其是做有氧訓(xùn)練方案的時(shí)候要特別細(xì)致的制定運(yùn)動(dòng)處方，逐步增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)長。一般來說有氧運(yùn)動(dòng)每周要求訓(xùn)練3-5次，每次時(shí)間是20-30分鐘。如果病人特別容易疲勞，就要采取分段間歇性的運(yùn)動(dòng)形式，比如說可以從3-5分鐘一小節(jié)開始，每天分3段進(jìn)行，爭(zhēng)取在第二周能夠爭(zhēng)取到每段10分鐘以上?；顒?dòng)量的掌握，要注意活動(dòng)中要有可以簡單對(duì)話不中斷，運(yùn)動(dòng)后沒有明顯的疲勞感，尤其是第二天沒有疲勞感，這樣的情況是最合適的?！?/p>

■2月29日，《中國-世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）聯(lián)合考察報(bào)告》對(duì)外發(fā)布。報(bào)告指出：新冠肺炎病毒是一種動(dòng)物源性病毒。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，不認(rèn)為空氣傳播是主要傳播方式。目前的全基因組基因序列系統(tǒng)進(jìn)化分析結(jié)果顯示，蝙蝠似乎是該病毒宿主，但中間宿主尚未查明。中國新冠肺炎的人際傳播主要在家庭中發(fā)生。新冠肺炎病毒幾乎人人易感，感染后是否具有免疫力需進(jìn)一步研究?；颊吒腥竞笃骄?-6天出現(xiàn)癥狀，多數(shù)為輕癥病可痊愈，重癥和死亡高危人群為年齡60歲以上。

而此次疫情動(dòng)物溯源方面，中國已經(jīng)在三個(gè)重要領(lǐng)域開展工作：對(duì)武漢2019年12月發(fā)病病例開展早期調(diào)查；對(duì)華南海鮮批發(fā)市場(chǎng)及其他市場(chǎng)進(jìn)行環(huán)境采樣；對(duì)華南海鮮批發(fā)市場(chǎng)售賣的野生動(dòng)物的來源和種類以及市場(chǎng)關(guān)閉后這些動(dòng)物的去向開展詳細(xì)調(diào)查。

■近日，發(fā)表于nature網(wǎng)站的一篇新聞評(píng)論道：盡管穿山甲仍然在新型冠狀病毒宿主疑似名單之中，但是還沒有找到?jīng)Q定性的證據(jù)。

科學(xué)家正努力對(duì)在世界范圍內(nèi)造成嚴(yán)重破壞的新冠病毒進(jìn)行溯源。三周前，中國科學(xué)家在基因分析的基礎(chǔ)上提出，以螞蟻為食的穿山甲可能是中間宿主?？茖W(xué)家檢查了這些數(shù)據(jù)以及近日公布的另外三份穿山甲冠狀病毒基因組研究報(bào)告。他們表示，盡管穿山甲仍然位于推測(cè)名單之中，但新冠病毒的來源之謎還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有解開。

公共衛(wèi)生官員希望確定新冠病毒的來源，以防止新的疫情爆發(fā)?？茖W(xué)家假設(shè)新冠病毒的病原體是從動(dòng)物傳染給人的，就像其他冠狀病毒一樣。例如，導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（SARS）的病毒被認(rèn)為是2002年從果子貍傳染給人的。

此次疫情爆發(fā)初期，數(shù)十名感染者在武漢市的一個(gè)活禽市場(chǎng)工作，但市場(chǎng)上發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒樣本檢測(cè)結(jié)果尚未確定來源。目前，三個(gè)獨(dú)立的中國團(tuán)隊(duì)正在試圖追蹤冠狀病毒的起源，他們分別來自中國疾病預(yù)防控制中心、中國科學(xué)院和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)。

在2月7日的新聞發(fā)布會(huì)上，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員公布穿山甲作為動(dòng)物來源。穿山甲的肉和鱗片在中國廣受歡迎，后者被用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。盡管作為全球禁令的一部分，穿山甲在中國被禁止銷售，但它們?nèi)匀槐粡纳贁?shù)東南亞和非洲國家走私進(jìn)來。

研究人員表示，他們?cè)谧咚降拇┥郊字邪l(fā)現(xiàn)了一種冠狀病毒，該病毒與人類傳播的這種病毒有99%的基因匹配。但結(jié)果并沒有涉及整個(gè)基因組。事實(shí)上，它與一個(gè)叫作受體結(jié)合域（RBD）的特定位點(diǎn)有關(guān)。

該研究的作者于2月20日將其分析結(jié)果發(fā)布在生物醫(yī)學(xué)預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv上。論文作者、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)寄生蟲學(xué)家肖麗華解釋說，這份新聞發(fā)布會(huì)報(bào)告是“生物信息學(xué)小組和研究實(shí)驗(yàn)室之間令人尷尬的錯(cuò)誤溝通”的結(jié)果。

一項(xiàng)全基因組比較則發(fā)現(xiàn)，穿山甲病毒和人感染病毒的DNA有90.3%相同。RBD是冠狀病毒的關(guān)鍵部分，它使冠狀病毒能夠附著并進(jìn)入細(xì)胞。新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)家王林發(fā)認(rèn)為，這兩種病毒的RBD即使有99%的相似性，也不一定足以把它們聯(lián)系起來。王林發(fā)是發(fā)現(xiàn)非典病毒起源小組的成員之一。

上周，bioRxiv網(wǎng)站上發(fā)布了三項(xiàng)類似的對(duì)比研究。其中2月18日由國際研究組織發(fā)表的論文發(fā)現(xiàn)，非法販賣的穿山甲冷凍細(xì)胞樣本中的冠狀病毒與人身上發(fā)現(xiàn)的病毒有85.5%到92.4%的DNA相同。2月20日發(fā)表的另外兩篇論文也研究了走私穿山甲的冠狀病毒。它們與新冠病毒DNA相似度分別為90.23%和91.02%。

加拿大漢密爾頓市麥克馬斯特大學(xué)研究冠狀病毒的Arinjay Banerjee說，在確定宿主之前，基因相似性應(yīng)該比這些研究報(bào)告的要高。他指出，SARS病毒與果子貍冠狀病毒有99.8%的基因組相同，這就是為什么果子貍被認(rèn)為是病毒的來源。他說，如果說穿山甲是目前疫情爆發(fā)的根源，那么并不是這些研究中所采用的穿山甲。

到目前為止，在云南省的一只蝙蝠身上發(fā)現(xiàn)了與人類冠狀病毒最相似的病毒。2月3日發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠冠狀病毒與新冠病毒共享了96%的遺傳物質(zhì)。蝙蝠可能把病毒傳給了人類，但這兩種病毒的RBD位點(diǎn)有關(guān)鍵的區(qū)別。

研究人員說，這表明這種特定的蝙蝠冠狀病毒沒有直接感染人類，但可能通過中間宿主傳播給人類。中科院動(dòng)物所生態(tài)學(xué)家蔣志剛說，這些論文提出的問題比它們回答的問題多。他問道，如果穿山甲是病毒的來源，而它們來自另一個(gè)國家，為什么那個(gè)地方的人被沒有被感染的報(bào)告？武漢江漢大學(xué)研究動(dòng)物行為的Sara Platto擔(dān)心，所有關(guān)于穿山甲來源的猜測(cè)可能會(huì)驅(qū)使人們殺死它們。非典爆發(fā)后，麝香貓被大量捕殺?！皢栴}不在于動(dòng)物，而在于我們與它們接觸。”Platto說。

2. COVID-19流行病學(xué)研究 

■2月29日，Liu, Xiaoyan等人在medRxiv上發(fā)表了“Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction”，討論了dipyridamole（雙嘧達(dá)莫）對(duì)凝血障礙新冠肺炎病人病程的影響[1]。Li, Jing等人在medRxiv上發(fā)表了“Sex differences in clinical findings among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and severe condition”，討論了危重新冠肺炎病人中，性別對(duì)疾病進(jìn)程和預(yù)后的影響[2]。

■2月28日，中國工程院院士、新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制科研攻關(guān)專家組組長鐘南山院士等人在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM發(fā)表題為“Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China”的研究論文，該研究從30個(gè)省、自治區(qū)和直轄市的552家醫(yī)院中提取了1,099例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的COVID-19患者的數(shù)據(jù)。

本研究通過分析大樣本量數(shù)據(jù)，1）明確了本研究所確定的病死率（1.4%），與國家衛(wèi)健委官方報(bào)道數(shù)據(jù)更為貼近；2）在該研究中，中位年齡為47.0歲，女性為41.90％，發(fā)現(xiàn)僅有1.9%的患者有直接接觸過野生動(dòng)物的病史，在生活在武漢以外的居民中有31.3%的患者在近2周曾到過武漢，72.3%患者曾在近2周接觸過武漢地區(qū)人員；3）指出近一半的新冠患者在入院時(shí)可能尚未出現(xiàn)發(fā)熱，但隨著疾病進(jìn)展，將近90%的患者出現(xiàn)了發(fā)熱的癥狀；4）明確了消化道癥狀較為少見，但是也指出了新冠病毒通過消化道傳播的證據(jù)（在糞便、胃腸道破損粘膜、出血處分離出病毒），提示社會(huì)各界需要注意預(yù)防糞口傳播；5）指出確實(shí)存在部分核酸檢測(cè)陽性、有臨床癥狀但是在入院時(shí)無任何影像學(xué)異常表現(xiàn)的新冠患者，而且非重度患者中這類患者的比例遠(yuǎn)高于重度新冠感染患者；6）首次明確了重度新冠患者入住ICU、進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣、死亡的風(fēng)險(xiǎn)為非重度患者的9倍。

此外，該研究發(fā)現(xiàn)，重度、非重度組新冠患者各有一例患者的潛伏期達(dá)24天。然而，仔細(xì)查閱整個(gè)人群的潛伏期分布規(guī)律，潛伏期大于14天的共13例（12.7%），而潛伏期大于18天的僅有8例（7.3%）。單純根據(jù)最小、最大值評(píng)估人群的潛伏期容易引起誤讀。研究者在剔除這些不合理數(shù)據(jù)后重新計(jì)算，得出最新的潛伏期中位數(shù)為4天。因此，為更好地表示人群的離散趨勢(shì)，研究者確定了潛伏期的四分位間距為5天（2天-7天）[3]。

■2月27日，復(fù)旦大學(xué)程計(jì)林及同濟(jì)大學(xué)劉占舉共同通訊在預(yù)印版平臺(tái)medRxiv 在線發(fā)表未經(jīng)評(píng)審的題為“Clinical Features of COVID-19 Related Liver Damage”的研究論文，該研究納入了2020年1月20日至1月31日在上海公共衛(wèi)生臨床中心確認(rèn)的所有148例COVID-19病例，隨訪結(jié)果至2020年2月19日。對(duì)患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括肝功能檢查）、藥物和住院時(shí)間進(jìn)行了分析。該研究發(fā)現(xiàn)，75例（50.7％）患者入院時(shí)表現(xiàn)出肝功能異常（如ALT、AST、GGT、AKP等增加）。肝功能指數(shù)升高的患者（n=75）更可能患有中度高燒（44％vs27.4％），并且在男性患者中明顯存在（62.67％vs38.36％）。肝功能異常組CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯低于正常肝功能組。正常肝功能組和異常肝功能組的院前藥物治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而新生肝損傷患者入院后洛匹那韋/利托那韋的利用率明顯高于正常肝功能患者。重要的是，入院后出現(xiàn)的異常肝功能導(dǎo)致住院時(shí)間延長。

總之，這是首次分析COVID-19患者相關(guān)肝損傷的臨床特征，以及臨床用藥與肝損傷之間的關(guān)系。2019-nCoV可能引起肝功能損害，入院后出現(xiàn)的新發(fā)肝損傷與洛匹那韋/利托那韋的應(yīng)用和住院時(shí)間的延長有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)有望為當(dāng)前流行病的臨床治療提供一些參考[4]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Liu X, Li Z, Liu S, et al. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction. medRxiv 2020:2020.02.27.20027557.

[2] Li J, Zhang Y, Wang F, et al. Sex differences in clinical findings among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and severe condition. medRxiv 2020:2020.02.27.20027524.

[3] Guan W-j, Ni Z-y, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New England Journal of Medicine 2020.

[4] Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical Features of COVID-19 Related Liver Damage. medRxiv 2020:2020.02.26.20026971.

供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

編輯 | 鮑 啦