1.  COVID-19疫情快訊

3月1日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉辦的新聞發(fā)布會上，國家衛(wèi)生健康委新聞發(fā)言人、宣傳司副司長米鋒對疫情情況介紹道：“除湖北以外，其他省份新增確診病例3例，連續(xù)3天保持個位數(shù)，新增疑似病例68例，新增死亡病例1例，重癥病例減少36例。近一周，武漢、湖北和全國確診病例治愈率均持續(xù)上升，全國治愈出院比例達(dá)到52.1%，說明全國疫情防控總體形勢持續(xù)向好，醫(yī)療救治效果明顯，救治壓力正在減輕。下一步，要全面應(yīng)對復(fù)工復(fù)產(chǎn)和國外病例不斷增多所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)以湖北省和武漢市為工作重點(diǎn)，基于風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向，堅(jiān)持分區(qū)分級、科學(xué)應(yīng)對?！?

對于海關(guān)總署采取了哪些措施保障出入境旅客的安全，最大化的防控疫情的問題，海關(guān)總署衛(wèi)生檢疫司司長林偉回答道：新冠肺炎疫情發(fā)生以來，海關(guān)總署在黨中央、國務(wù)院的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下，根據(jù)《國境衛(wèi)生檢疫法》、《傳染病防治法》以及世界衛(wèi)生組織制定的《國際衛(wèi)生條例》等一系列法律法規(guī)的要求，依法科學(xué)采取嚴(yán)格的口岸防控措施，內(nèi)防輸出、外防輸入，堅(jiān)決遏制疫情通過口岸傳播擴(kuò)散。主要采取了四項(xiàng)措施：1. 密切監(jiān)測疫情；2. 全面啟動了健康申報(bào)制度；3. 嚴(yán)格開展出入境檢疫；4. 強(qiáng)化聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制。

另外，對于網(wǎng)絡(luò)上有傳言說一些韓國人來中國躲避疫情的問題，國家移民管理局邊防檢查管理司司長劉海濤回答道：“國家移民管理局對最近這一段時間中韓人員之間的人員往來情況做了統(tǒng)計(jì)和分析，2月23日，韓國政府宣布將新冠肺炎疫情的防控等級提升到最高級。從23號到現(xiàn)在，我們統(tǒng)計(jì)來華韓國公民入境的數(shù)量，日均是1300人。從數(shù)據(jù)分析的結(jié)果看，航班滿座的情況與疫情發(fā)生以后各個航空公司壓縮了航班的數(shù)量有關(guān)，由于航班數(shù)量的減少導(dǎo)致機(jī)票緊張。從韓國來華的人數(shù)雖略有增加，但沒有出現(xiàn)太大的波動，我們也一直在監(jiān)測這個動向。從近期自韓國入境人員的成分看，主要以中國的內(nèi)地居民為主，占到約七成，增加的人員數(shù)量當(dāng)中比例也主要是內(nèi)地居民居多。目前沒有發(fā)現(xiàn)有大量的韓國人涌入我國的情況。”

2. COVID-19生物學(xué)研究進(jìn)展

■2月28日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院秦川及中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所武桂珍共同通訊在預(yù)印本平臺bioRxiv 在線發(fā)表未經(jīng)同行評審的題為“The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice”的研究論文，該研究使用感染2019-nCoV的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠研究病毒的致病性。在感染2019-nCoV的hACE2小鼠中觀察到了體重減輕和病毒在肺中復(fù)制。典型的組織病理學(xué)是間質(zhì)性肺炎，肺泡間質(zhì)中大量淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集。在支氣管上皮細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中觀察到病毒抗原。在感染2019-nCoV的野生型小鼠（沒有轉(zhuǎn)hACE2）中未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。該研究闡明了2019-nCoV在hACE2小鼠中的致病性，并滿足了Koch的假設(shè)，該小鼠模型可促進(jìn)針對2019-nCoV的療法和疫苗的開發(fā)[1]。

3. COVID-19治療藥物研究進(jìn)展 

■2月27日，上?？萍即髮W(xué)楊海濤、中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良和南開大學(xué)饒子和等研究人員合作開發(fā)出了一種新的藥物篩選技術(shù)。該技術(shù)將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、計(jì)算機(jī)模擬和高通量篩選相結(jié)合，用于快速鑒定靶向COVID-19主要蛋白酶（Mpro），抑制病毒復(fù)制的化合物。目前，該論文已提交到預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv。該團(tuán)隊(duì)先前通過計(jì)算機(jī)模型輔助的方法鑒定出一種可以抑制多種冠狀病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）Mpro蛋白活性的化合物N3，可以作為病毒藥物靶點(diǎn)。在本研究中，科研人員運(yùn)用相似的計(jì)算機(jī)模型分析發(fā)現(xiàn)，N3也是COVID-19病毒的不可逆抑制劑，作用十分明顯。隨后，科研人員將N3與體外表達(dá)獲得的新冠病毒Mpro蛋白共孵育，分析了Mpro/N3復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，新冠病毒Mpro/N3復(fù)合物以對稱同源二聚體形式存在，包括兩個不對稱單體，每個單體含有一個完整的Mpro蛋白多肽和N3分子。Mpro蛋白多肽共有3個結(jié)構(gòu)域，N3化合物結(jié)合區(qū)域位于1號結(jié)構(gòu)域和2號結(jié)構(gòu)域之間的“裂溝”。

研究人員進(jìn)一步用計(jì)算機(jī)模型篩選發(fā)現(xiàn)，血清素拮抗劑肉桂硫胺（Cinanserin）可以和新冠病毒Mpro的“裂溝”部位緊密結(jié)合，表明可以抑制新冠病毒Mpro蛋白活性，而有研究證明肉桂硫胺可以通過抑制Mpro降低SARS-CoV的體外復(fù)制水平。在本研究中，科研人員還建立了一種高通量的檢測方法，通過熒光強(qiáng)度的變化判斷藥物對蛋白活性的抑制能力。運(yùn)用該方法，該研究組共檢測了超10000種藥物對新冠病毒Mpro的抑制能力，這些藥物多已上市，或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，或?yàn)樘烊凰幬?。最終，7種藥物將被用于后續(xù)的抗病毒檢測[2]。

N3化合物與COVID-19 Mpro蛋白相互作用的結(jié)合方式。其中氫鍵用黑色虛線表示，N3和蛋白質(zhì)殘基C145-A之間的共價(jià)鍵為紫色。

4.  COVID-19流行病學(xué)研究 

■Eunha Shim等人2月29日在medRxiv發(fā)表題為“Transmission potential of COVID-19 in South Korea”的文章。研究人員利用covid19的發(fā)病率數(shù)據(jù)，估計(jì)了韓國的2019-nCoV再生數(shù)量為1.5(95%可信區(qū)間:1.4-1.6)，這表明了疫情持續(xù)的傳播，因此應(yīng)實(shí)施社會隔離措施以迅速控制疫情。另外，韓國近期確診人數(shù)激增，傳播可以歸結(jié)于幾個源頭，尤其是位于Daegu的一個教堂。教堂的相關(guān)活動加劇了疾病在韓國的傳播[3]。

■2月28日，上海大學(xué)的趙春華教授團(tuán)隊(duì)在中國科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺ChinaXiv發(fā)表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，其中包括1名危重癥患者、4名重癥患者和2名輕癥患者，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預(yù)后，有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，且無明顯副作用。因此，對于COVID-19肺炎患者，尤其是危重癥患者，研究者認(rèn)為靜脈移植MSCs是安全有效的治療方法，該研究為新冠肺炎患者的臨床治療提出了新思路[4]。

■2月25日，《軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)新型冠狀病毒感染疾病診療方案（試行第一版）》在中華結(jié)核和呼吸雜志發(fā)布。方案制定者都是正在湖北救治第一線工作,以呼吸、重癥、感染專業(yè)為主的具有豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的專家。在抗病毒治療方面：（1）強(qiáng)調(diào)小心應(yīng)用抗病毒藥物，因?yàn)槟壳爸挥猩贁?shù)抗病毒藥得到了初步的臨床驗(yàn)證；（2）增加推薦了法匹拉韋，但沒有推薦利巴韋林；（3）療程不超過10 d；（4）口服抗病毒藥原則上單獨(dú)應(yīng)用，或只可與α-干擾素霧化吸入聯(lián)合應(yīng)用；（5）不推薦使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑。目前臨床試用的藥物都是抗其他病毒或抗瘧疾藥物，利巴韋林曾在SARS患者中廣泛應(yīng)用，但始終未能得到確切有效的結(jié)果；之所以推薦法匹拉韋（某些冠狀病毒產(chǎn)血凝酶）、磷酸氯喹，是因?yàn)橐延信R床初步試驗(yàn)證據(jù)。而瑞德西韋，尚需等待臨床試驗(yàn)揭盲。

■而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用，目前依然存在爭議，但經(jīng)過專家的認(rèn)真討論，并投票表決做出了指導(dǎo)意見：雖然至今沒得到完整的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但多數(shù)方案制定者認(rèn)為臨床有效（11/13），明確指征為：不建議應(yīng)用于輕型及普通型患者，當(dāng)患者出現(xiàn)氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，伴或不伴影像學(xué)迅速進(jìn)展時，可以考慮應(yīng)用。建議最高日劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍160 mg，療程不超過7 d，注意個體化差異，反對大劑量激素沖擊療法[5,6]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bao L, Deng W, Huang B, et al. The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice. bioRxiv 2020:2020.02.07.939389.

[2] Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure-based drug design, virtual screening and high-throughput screening rapidly identify antiviral leads targeting COVID-19. bioRxiv 2020.

[3] Shim E, Tariq A, Choi W, Lee Y, Chowell G. Transmission potential of COVID-19 in South Korea. medRxiv 2020:2020.02.27.20028829.

[4] Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv :202002.00080

[5] 軍隊(duì)前方專家組. 軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)新型冠狀病毒感染疾病診療方案（試行第一版） [J/OL] . 中華結(jié)核和呼吸雜志,2020,43 (2020-02-25)

[6] 施毅. "軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)新型冠狀病毒感染疾病診療方案（試行第一版）"的亮點(diǎn)在哪里 [J/OL] . 中華結(jié)核和呼吸雜志,2020,43 (2020-02-26).

供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

編輯 | 鮑 啦