· COVID-19生物學(xué)研究 · 

■3月17日，饒子和院士/婁智勇教授/王權(quán)教授等組成“上海科技大學(xué)-清華大學(xué)抗新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv在線發(fā)表未經(jīng)同行評(píng)審的題為“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”的研究論文，該研究率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的三維空間結(jié)構(gòu)，整體分辨率達(dá)到2.9?。解析的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN特征結(jié)構(gòu)域；同時(shí)病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結(jié)構(gòu)因子nsp7/nsp8組成了復(fù)制機(jī)器。令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的“β發(fā)卡”結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域的發(fā)現(xiàn)為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學(xué)功能提供了新的線索。研究團(tuán)隊(duì)又通過對(duì)該原子分辨率結(jié)構(gòu)的深入分析，發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關(guān)鍵氨基酸殘基，并通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應(yīng)分子”復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，提出了瑞德西韋的效應(yīng)分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次精細(xì)描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制復(fù)制機(jī)器的核心元件——病毒RNA聚合酶進(jìn)而發(fā)揮藥效活性，提出了合理的機(jī)制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑[1]。

■3月16日，英國倫敦大學(xué)學(xué)院Jessica J Manson團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊The Lancet在線發(fā)表題為“COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression”的通訊文章，該文章建議使用現(xiàn)有的、經(jīng)過批準(zhǔn)的、具有公認(rèn)安全性的療法來識(shí)別和治療過度炎癥，以降低死亡率。應(yīng)使用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)（例如，鐵蛋白、血小板計(jì)數(shù)或紅細(xì)胞沉降率）和HScore篩查所有嚴(yán)重COVID-19的過度炎癥患者，以改善死亡率的患者亞組。治療選擇包括類固醇、靜脈內(nèi)免疫球蛋白、選擇性細(xì)胞因子阻滯劑（例如anakinra或托珠單抗）和JAK抑制劑。目前對(duì)COVID-19的治療是支持性的，而急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）引起的呼吸衰竭是死亡的主要原因。

繼發(fā)性吞噬性淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（sHLH）是一種未被充分認(rèn)識(shí)的高炎癥性綜合征，其特征是爆發(fā)性和致命性高細(xì)胞因子血癥及多器官衰竭。在成年人中，sHLH最常由病毒感染引起，sHLH的主要特征包括持續(xù)發(fā)燒、血細(xì)胞減少和高鐵蛋白血癥，大約50％的患者發(fā)生了肺部受累（包括ARDS）。最近一項(xiàng)對(duì)150例確診于中國武漢市的COVID-19病例進(jìn)行的多中心回顧性死亡研究包括鐵蛋白（非存活者的平均值為1297·6 ng / ml，存活者的平均值為614·0 ng / ml；p <0·001）和IL-6急劇的升高，提示死亡率可能是由于病毒引起的驅(qū)動(dòng)性過度炎癥。與以前嚴(yán)重的急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征一樣，不建議常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇激素，因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇激素可能加劇與COVID-19相關(guān)的肺損傷。

對(duì)敗血癥中IL-1阻滯劑（anakinra）的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的重新分析顯示，過度炎癥患者的生存獲益顯著，而不良事件沒有增加。托珠單抗（IL-6受體阻滯劑）的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已批準(zhǔn)在中國COVID-19肺炎和IL-6升高的患者中臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000029765）。而抑制Janus激酶（JAK）可能會(huì)影響炎癥和COVID-19中細(xì)胞病毒的進(jìn)[2]。

 · COVID-19 流行病學(xué)研究 · 

■3月18日，蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院羅斌團(tuán)隊(duì)在預(yù)印版平臺(tái)medRxiv在線發(fā)表未經(jīng)同行評(píng)審的題為“Effects of temperature variation and humidity on the mortality of COVID-19 in Wuhan”的研究論文，該研究收集了2020年1月20日至2020年2月29日在中國武漢市的COVID-19每日死亡人數(shù)、氣象和空氣污染物數(shù)據(jù)，然后采用數(shù)學(xué)模型研究溫度、濕度和晝夜溫差對(duì)COVID-19日死亡率的影響。在研究期間，武漢市共有2299例COVID-19死亡計(jì)數(shù)，COVID-19死亡率與晝夜溫差呈正相關(guān)，而與相對(duì)濕度呈負(fù)相關(guān)。此外，晝夜溫差每增加1個(gè)單位，COVID-19死亡率增加2.92％?？偠灾?，研究者認(rèn)為溫度變化和濕度可能是影響COVID-19死亡率的重要因素[3]。

■3月18日，武漢兒童醫(yī)院、華中科技大學(xué)、武漢病毒所、北京兒童醫(yī)院、香港中文大學(xué)等多機(jī)構(gòu)合作在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM發(fā)表題為“SARS-CoV-2 Infection in Children”的研究論文，該研究在2020年1月28日至2月26日評(píng)估和測(cè)試的1391名兒童中，共有171名（12.3％）被確認(rèn)患有新型冠狀病毒感染。感染兒童的中位年齡為6.7歲。在患病期間，有41.5％的兒童發(fā)燒，其他常見體征和癥狀包括咳嗽和咽部紅斑。共有27名患者（15.8％）沒有任何感染癥狀或肺炎的放射學(xué)特征。共有12例患者有肺炎的影像學(xué)特征，但沒有任何感染癥狀。在住院期間，有3名患者需要重癥監(jiān)護(hù)和有創(chuàng)機(jī)械通氣；6名患者（3.5％）存在淋巴細(xì)胞減少癥（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，<1.2×10^9 /升）。最常見的放射學(xué)結(jié)果是雙側(cè)毛玻璃混濁（32.7％）。截至2020年3月8日，已有1人死亡。一個(gè)10個(gè)月大的嬰兒發(fā)生多器官功能衰竭，入院后4周死亡。普通病房共有21名患者，病情穩(wěn)定。另外有149人已出院。總而言之，該研究描述了兒童新型冠狀病毒感染引起的一系列疾病。與受感染的成年人相比，大多數(shù)受感染的兒童似乎具有較溫和的臨床過程，無癥狀感染并不少見。確定這些無癥狀患者的傳播潛力對(duì)于指導(dǎo)控制流行病的措施制定很重要[4]。

■3月17日，medRxiv預(yù)印本平臺(tái)發(fā)表了廈門大學(xué)的題為“Temporal relationship between outbound traffic from Wuhan and the 2019 coronavirus disease (COVID-19) incidence in China”的文章，該分析調(diào)查了2020年1月至2月武漢市每日出站流量與COVID-19發(fā)病率之間的時(shí)間關(guān)系。到2020年2月29日為止，從武漢到其他省份的出站流量是根據(jù)百度遷移指數(shù)來衡量的。該團(tuán)隊(duì)使用互相關(guān)函數(shù)和自回歸綜合移動(dòng)平均（ARIMA）模型來檢驗(yàn)各省交通量與COVID-19發(fā)病率之間的時(shí)滯關(guān)系，調(diào)查了各省份在時(shí)間關(guān)聯(lián)上的變化。此外，還估計(jì)了在武漢出行禁令后，COVID-19病例的累積發(fā)病率?；ハ嚓P(guān)函數(shù)分析表明，武漢出站流量與所有省份的COVID-19發(fā)病率呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)在0.22-0.78之間（均P <0.05）。大約42％的省份顯示交通量與COVID-19發(fā)生率之間的時(shí)間間隔小于1周，39％的省份為1周，19％的省份為2-3周。遷徙對(duì)武漢附近省份的影響時(shí)間更長，而且來自武漢的旅客也更多，但對(duì)經(jīng)濟(jì)條件較好的省份的影響較小。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步估計(jì)，到2020年2月29日，旅行禁令可能已經(jīng)阻止了武漢以外地區(qū)大約19768例COVID-19病例（95％CI：13589，25946）。

文章總結(jié)稱，從武漢流出的人口加劇了COVID-19傳播到中國的其他地區(qū)，伴隨著依賴各省特征的不同時(shí)滯效應(yīng)，旅行禁令導(dǎo)致武漢以外的COVID-19病例大大減少[5]。

■3月17日，medRxiv預(yù)印本平臺(tái)發(fā)表了西安工程大學(xué)的題為“Impact of city and residential unit lockdowns on prevention and control of COVID-19”的文章。關(guān)于新型冠狀病毒（COVID-19）的無癥狀傳播特征，該研究構(gòu)建了考慮人類活動(dòng)性的易感-無癥狀-感染-恢復(fù)-死亡（SAIRD）模型。研究人員使用計(jì)算實(shí)驗(yàn)?zāi)M了COVID-19的傳播，以識(shí)別城市和住宅封鎖對(duì)控制流行病傳播的潛在影響機(jī)制。文章稱，僅采取措施將城市置于封鎖之下并不能減少SAIRD模型中受感染個(gè)體的比例，而且由于流動(dòng)人口減少使得總?cè)丝谙陆?，還會(huì)導(dǎo)致這些城市的死亡率更高。實(shí)施城市封鎖以及增加醫(yī)院病床可以改善治愈率并降低死亡率。嚴(yán)格的實(shí)施和住宅的早期封鎖有效地控制了流行病的傳播，并減少了病床需求的數(shù)量。文章稱，總體來說，應(yīng)采取措施封鎖城市，以防止COVID-19傳播。此外，處于封鎖狀態(tài)的城市應(yīng)增加醫(yī)療資源。采取這些措施將減少病毒向其他城市的傳播，并使處于封鎖狀態(tài)的城市的患者得到適當(dāng)?shù)闹委焄6]。

■3月17日，medRxiv預(yù)印本平臺(tái)發(fā)表了波蘭基礎(chǔ)技術(shù)研究所等的題為“Impact of the contact and exclusion rates on the spread of COVID-19 pandemic”的文章，基于來自中國的流行病數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建并約束了一個(gè)簡(jiǎn)單的易感-被感染-傳染-排除（SIIE）模型。該模型的特征僅在于三個(gè)參數(shù)：平均潛伏期、接觸率rC和排除率rE,而rC和rE會(huì)影響用來描述流行初期指數(shù)增長階段的每日乘法系數(shù)β。研究者認(rèn)為可以通過非治療性干預(yù)措施來改變發(fā)病率：通過隔離可以降低rC，而可以通過有效的檢測(cè)來提高rE，從而可以隔離感染性個(gè)體。為了控制指數(shù)型流行病的增長，必須將rC/ rE商值降低到1。根據(jù)該模型，該團(tuán)隊(duì)估計(jì)，2020年1月23日在中國實(shí)施的隔離措施會(huì)使該rC/rE商值減少約50倍，從而使指數(shù)增長階段中止，并進(jìn)入每日新增病例的指數(shù)回歸階段。相比之下，2月21日在受影響最嚴(yán)重的意大利北部省實(shí)施隔離，導(dǎo)致rC/rE值降低約3倍，β值也相應(yīng)地從約1.5降低到約1.2；終止指數(shù)增長需要進(jìn)一步降低5倍。β>1.3（截至2020年3月10日）的法國、德國和西班牙的減量甚至更高。另外，該團(tuán)隊(duì)分析了一種情況，考慮到初始指數(shù)增長可能沒有被隔離抑制，在這種長期動(dòng)態(tài)中，隨每日新病例激增，rE下降，這使人們相信要隔離自己。因而，最初的流行病突然增長后，緩慢下降。這種情況雖然在經(jīng)濟(jì)和社會(huì)上具有破壞性，但仍為開發(fā)、生產(chǎn)和分發(fā)疫苗提供了時(shí)間[7]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target. bioRxiv 2020:2020.03.16.993386.

[2] Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet.

[3] Ma Y, Zhao Y, Liu J, et al. Effects of temperature variation and humidity on the mortality of COVID-19 in Wuhan. medRxiv 2020:2020.03.15.20036426.

[4] Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. New England Journal of Medicine 2020.

[5] Shi Z, Fang Y. Temporal relationship between outbound traffic from Wuhan and the 2019 coronavirus disease (COVID-19) incidence in China. medRxiv 2020:2020.03.15.20034199.

[6] Shao P. Impact of city and residential unit lockdowns on prevention and control of COVID-19. medRxiv 2020:2020.03.13.20035253.

[7] Kochanczyk M, Grabowski F, Lipniacki T. Impact of the contact and exclusion rates on the spread of COVID-19 pandemic. medRxiv 2020:2020.03.13.20035485.

綜合整理 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

來源 | 上?？萍即髮W(xué)官網(wǎng)，iNature前沿

編輯 | 鮑啦