■4月6日，意大利米蘭大學(xué)Giacomo Grasselli等人在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊JAMA在線發(fā)表題為“Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)在1591名患有COVID-19入住ICU的患者中，中位年齡為63歲，男性數(shù)量為1304名（82％）。在1043名有可用數(shù)據(jù)的患者中，709名（68％）患有至少1種合并癥，509名（49％）患有高血壓。在1300名有呼吸支持?jǐn)?shù)據(jù)的患者中，有1287名（99％）需要呼吸支持，包括接受機(jī)械通氣的1150名（88％）和接受了無創(chuàng)通氣的137名（11％）。呼氣末正壓中值（PEEP）為14cm H2O，在89％的患者中Fio2大于50％。Pao2/ Fio2中位數(shù)為160。截至2020年3月25日， 在1581名已有ICU處置的患者中，仍有920名患者（58％）仍在ICU中，有256名患者（16％）從ICU出院，其中405人死亡。老年患者（n= 786；年齡≥64歲）的死亡率高于年輕患者（n=795；年齡≤63歲）（36％vs 15％）。

總而言之，在意大利倫巴第的重癥監(jiān)護(hù)病房中，經(jīng)過實驗室確診的COVID-19患者，大多數(shù)是老年男性，很大一部分需要機(jī)械通氣和高水平的呼氣末正壓通氣，ICU死亡率為26％[1]。

■4月4日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院等單位的研究者于The Lancet旗下期刊EClinicalMedicine上發(fā)表題為“Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection”的文章。該研究中，研究人員回顧性分析了34名2020年1月1日至2月5日期間處于COVID-19潛伏期并在武漢大學(xué)人民醫(yī)院、中南醫(yī)院、同濟(jì)醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院等接受手術(shù)的患者的臨床資料。研究結(jié)果顯示，34名手術(shù)患者中的中位年齡為55歲（IQR，43-63），20名患者（58.8%）為女性；所有患者在術(shù)后不久就出現(xiàn)了COVID-19肺炎，胸部計算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)異常；常見的癥狀包括發(fā)熱（31例[91.2%]、疲勞（25例[73.5%]）和干咳（18例[52.9%]）；15名患者（44.1%）在疾病進(jìn)展期間需要入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），7名患者（20.5%）在入住ICU后死亡；與非ICU患者相比，ICU患者年齡更大，更容易有潛在的并發(fā)癥，經(jīng)歷了難度更大的手術(shù)，有更嚴(yán)重的實驗室數(shù)值異常（如高白細(xì)胞血癥、淋巴細(xì)胞減少癥）；死亡患者最常見的并發(fā)癥包括ARDS、休克、心律失常和急性心臟損傷[2]。

■4月3日，香港大學(xué)Benjamin J. Cowling團(tuán)隊在Nature Medicine在線發(fā)表題為“Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)患有急性呼吸道疾病的兒童和成人的呼出的呼吸以及咳嗽中發(fā)現(xiàn)了季節(jié)性人類冠狀病毒，流感病毒和鼻病毒。而外科口罩顯著減少了呼吸道飛沫中的流感病毒RNA和氣溶膠中的冠狀病毒RNA，并有減少呼吸道飛沫中的冠狀病毒RNA的趨勢。該研究表明，外科口罩可以防止有癥狀的人傳播冠狀病毒和流感病毒。

先前的研究已經(jīng)表明，呼吸道病毒感染，包括由冠狀病毒引起的感染，主要通過密切接觸在人群中傳播。但是，并無直接證據(jù)證明流感病毒和冠狀病毒如何在人群中近距離傳播——是通過直接接觸、較大的呼吸道飛沫，還是通過吸入另一個人呼出的空氣。呼吸道病毒也能在體外環(huán)境中生存，因此有可能通過非直接接觸傳播。較大的呼吸道飛沫（在靠近傳染源的地方降落）以及由較小顆粒形成的氣溶膠都可能包含病毒，引起短距離傳播。此外，氣溶膠可以在空氣中停留較長時間，因此有可能引起長距離傳播，尤其是在氣溶膠濃度較高或通風(fēng)不暢的情況下。

非醫(yī)學(xué)措施，如控制社交距離、洗手、通風(fēng)和戴口罩，都是預(yù)防病毒傳播的重要措施。雖然一直有人提議利用口罩減緩流感病毒的傳播，但是這種方法對于預(yù)防其他呼吸道病毒（包括季節(jié)性冠狀病毒）的傳播有多大作用，一直不甚明了。

研究者招募了246名疑似感染呼吸道病毒的受試者，讓他們對著機(jī)器（Gesundheit II）呼吸，進(jìn)而采集數(shù)據(jù)來比較在戴口罩和不戴口罩兩種情況下，呼出的空氣中病毒的相對含量。作者發(fā)現(xiàn)在111名已證實感染了冠狀病毒、流感病毒或鼻病毒的被試者中，口罩減少了呼吸道飛沫中流感病毒的可檢測量以及氣溶膠中季節(jié)性冠狀病毒的可檢測量，但是沒有減少鼻病毒的可檢測量。

新型冠狀病毒和季節(jié)性冠狀病毒關(guān)系緊密，而且可能具有相似的顆粒大小。因此，作者認(rèn)為外科口罩能夠減少呼吸道飛沫和氣溶膠中的季節(jié)性冠狀病毒，暗示新型冠狀病毒感染者佩戴此類口罩可以幫助減緩病毒傳播[3]。

■4月3日，布朗大學(xué)、華盛頓大學(xué)和伯爾尼大學(xué)等機(jī)構(gòu)在JAMA Cardiology上發(fā)表文章“Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers”，文章提到，COVID-19呈指數(shù)級擴(kuò)散，全球數(shù)以百萬計的人有感染新型冠狀病毒的危險。最初的報告表明，高血壓、糖尿病和心血管疾病是受影響患者中最常見的合并癥，這些患者的病死率往往較高。迄今為止，中國最大的一項研究，包括了44672例確診病例。其中，死亡率較高的合并癥包括心血管疾病（10.5％）、糖尿病（7.3％）和高血壓（6.0％）。具有此類合并癥的患者通常使用腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑（例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs））進(jìn)行治療。但是，目前在COVID-19或有COVID-19感染風(fēng)險的患者中使用ACEI/ARB一直是激烈的辯論主題。在該文章中，作者概述了ACEI/ARBs在COVID-19患者中的作用機(jī)制、目前對感染患者使用ACEI/ARBs的建議，以及建議進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

文章指出，了解新型冠狀病毒與膜性和可溶性ACE2之間的關(guān)系，可能有助于更好地理解COVID-19感染中的適應(yīng)性或適應(yīng)不良過程，一些專家推測使用ACEI/ARB導(dǎo)致ACE2表達(dá)增加可能潛在地促進(jìn)了COVID-19的感染。但多個專業(yè)協(xié)會提出了關(guān)于COVID-19患者使用ACEIs/ARBs的指導(dǎo)意見，所有指南都建議COVID-19患者繼續(xù)使用ACEIs/ARBs，除非有特定臨床指征。此外，鑒于缺乏有力證據(jù)顯示這些藥物在COVID-19患者中的益處，他們不建議在沒有如高血壓、心力衰竭、糖尿病等其他臨床指征的患者中啟動ACEIs/ARBs。鑒于目前的證據(jù)狀況，作者團(tuán)隊也同意這些建議。然而，ACEIs/ARBs在COVID-19患者中的治療效果的生物學(xué)合理性仍然有待考究，目前研究者正在計劃進(jìn)行一項隨機(jī)臨床試驗，即在門診環(huán)境下和住院環(huán)境下對COVID-19患者開始使用氯沙坦（Losartan）的多中心、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗。因此，無論有沒有額外的ACEIs/ARBs臨床適應(yīng)癥，都迫切需要進(jìn)一步的流行病學(xué)研究和前瞻性試驗，以研究ACEIs/ARBs的使用是否可以降低患者的COVID-19相關(guān)性ALI或ARDS的發(fā)生率或死亡率[4]。

■4月2日，復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合多家機(jī)構(gòu)在The Lancet Infectious Diseases發(fā)表文章“Evolving epidemiology and transmission dynamics of coronavirus disease 2019 outside Hubei province, China: a descriptive and modelling study”。

文章納入了中國除湖北省外30個省的8579例實驗室確診的病例信息，根據(jù)病例定義的第四次修訂日期（1月27日）將流行病分為兩個時間段（12月24日至1月27日以及1月28日至2月17日）。文章統(tǒng)計了病例的人口特征以及關(guān)鍵事件的間隔時間，利用貝葉斯方法估算各省傳染數(shù)（Rt）的動態(tài)變化。調(diào)查結(jié)果顯示，病例的中位年齡為44歲，隨著流行病的發(fā)展，年齡較小的病例和老年人的病例比例在增加。從發(fā)生癥狀到入院的平均時間從4.4天（12月24日至1月27日）降低到2.6天（1月28日至2月17日）。流行病的平均潛伏期為5.2天，平均傳播間隔為5.1天，意味著患者在發(fā)生癥狀前即可傳播病毒。湖北以外省份的疫情動態(tài)變化很大，但始終包括輸入病例和局部傳播的混合。根據(jù)Rt在廣東省深圳市和山東省的峰值（深圳為1.08，山東省為1.71），預(yù)計該流行病維持時間不足3周，并且在1月30日之后Rt值都低于流行閾值（即<1）。文章最后指出，嚴(yán)格的隔離措施、旅行限制，以及人民意識的增強(qiáng)，有望阻斷新型冠狀病毒在湖北省外的局部傳播[5]。

歐洲和北美的多個研究機(jī)構(gòu)組成的研究團(tuán)隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell上以提前公開形式發(fā)表題為”Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”的研究論文。此項研究提出了一種預(yù)防新型冠狀病毒感染的新思路：利用體外純化的重組人類ACE2蛋白去“中和”新冠病毒，讓它們無法進(jìn)入人體細(xì)胞，從而達(dá)到預(yù)防感染的目的。

作者們在論文中指出，先前的多項研究均暗示ACE2在新冠病毒引起的疾病里，扮演了重要而復(fù)雜的角色。一方面，ACE2是新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞所識別的受體。在小鼠模型里，ACE2表達(dá)水平越高，疾病就會越嚴(yán)重；另一方面，ACE2還有一定的保護(hù)作用。如果ACE2表達(dá)水平很低，小鼠的肺部損傷就會更嚴(yán)重。

這些觀察讓研究人員們產(chǎn)生了一個大膽的想法——使用體外純化的重組人類ACE2蛋白，能不能預(yù)防新冠病毒的感染？這背后的邏輯很簡單：新冠病毒會識別并結(jié)合人類ACE2蛋白。從外部加入的這些蛋白就像磁鐵一樣，會把新冠病毒給“吸走”，讓它們無法入侵細(xì)胞。這樣一來，我們不就能削弱病毒的人體感染力了嗎？

為了檢驗這個想法，研究人員們先是分離出了新冠病毒，再用它們?nèi)ジ腥九囵B(yǎng)的細(xì)胞。有意思的是，如果病毒在感染細(xì)胞之前，先和重組人類ACE2蛋白接觸30分鐘，這些病毒的感染能力就會明顯削弱。研究人員估計，削弱的幅度大約為1000-5000倍。相反，如果加入的是新冠病毒無法特異結(jié)合的鼠類ACE2蛋白，就無法起到抑制新冠病毒感染的效果。

在細(xì)胞實驗取得積極成果之后，研究人員們在“類器官”模型里做了后續(xù)的研究。相較細(xì)胞模型，類器官能更好地反映器官的一些關(guān)鍵特征，從而具有更好的代表意義。

利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)，研究人員們得到了人類毛細(xì)血管和腎臟的類器官，并確認(rèn)病毒會在其中進(jìn)行復(fù)制。和先前細(xì)胞實驗結(jié)果類似，加入重組的人類ACE2蛋白，均可顯著減少新冠病毒的感染。在腎臟模型中，這種抑制能力還表現(xiàn)出了劑量相關(guān)性——加入的ACE2蛋白濃度越高，抑制能力就越好。而安全性的初步數(shù)據(jù)也表明，無論是毛細(xì)血管模型還是腎臟模型，體外加入的ACE2蛋白，都沒有產(chǎn)生毒性。

在討論環(huán)節(jié)，科學(xué)家們也指出該研究存在多個局限性。首先，這項研究針對的是病毒的早期感染階段，目標(biāo)是防止新冠病毒早期入侵宿主細(xì)胞。人類重組ACE2蛋白在病程后期是否還有抑制效果，是一個未知數(shù)；其次，本研究選取的毛細(xì)血管和腎臟類器官雖然在病理上有一定科學(xué)依據(jù)，但研究人員們并沒有測試肺部類器官，而這是新冠病毒感染的重災(zāi)區(qū)；最后，在實際的生理環(huán)境下，ACE2相關(guān)的信號通路和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更為復(fù)雜。為了驗證它的預(yù)防潛力及安全性，后續(xù)還需要進(jìn)行更多的探索[6]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA 2020.

[2] Lei S, Jiang F, Su W, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection. EClinicalMedicine.

[3] Leung NHL, Chu DKW, Shiu EYC, et al. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Medicine 2020.

[4] Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiology 2020.

[5] Zhang J, Litvinova M, Wang W, et al. Evolving epidemiology and transmission dynamics of coronavirus disease 2019 outside Hubei province, China: a descriptive and modelling study. The Lancet Infectious Diseases.

[6] Vanessa Monteil et al., (2020), Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2, Cell.

綜合整理 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

來源 | iNature、Nature自然科研、藥明康德

編輯 | 鮑啦