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2020

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科研動(dòng)態(tài) | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心在細(xì)菌E3酶的激活機(jī)制研究中取得新進(jìn)展

導(dǎo)讀 ? ? ? ?近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機(jī)制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對(duì)象，通過(guò)解析IpaH9.8全長(zhǎng)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機(jī)制和底物誘導(dǎo)的激活機(jī)制。 （長(zhǎng)按識(shí)別下圖二維碼閱讀論文） ? ? ? ?近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機(jī)制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對(duì)象，通過(guò)解析IpaH9.8全長(zhǎng)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機(jī)制和底物誘導(dǎo)的激活機(jī)制。 ? ? ? ?IpaH家族蛋白是一類來(lái)源于革蘭氏陰性菌的E3泛素連接酶，由N端T3SS信號(hào)序列、負(fù)責(zé)結(jié)合底物的LRR結(jié)構(gòu)域、以及具有E3酶功能的C端保守NEL結(jié)構(gòu)域三部分組成。這類E3酶能夠通過(guò)劫持宿主的泛素-蛋白酶體信號(hào)通路來(lái)抑制宿主炎癥和內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)感染過(guò)程。在宿主細(xì)胞中，為了避免自我泛素化而被宿主的泛素系統(tǒng)降解，或者避免產(chǎn)生游離態(tài)的Ub鏈進(jìn)而激活宿主免疫反應(yīng)，IpaH蛋白在沒有底物時(shí)，通常處于自抑制狀態(tài)。IpaH9.8是志賀氏菌中分泌的E3酶，能靶向泛素化降解宿主細(xì)胞中的NEMO（NF-κB 調(diào)節(jié)器）、GBP1（鳥苷酸結(jié)合蛋白1）等蛋白，進(jìn)而影響宿主的免疫應(yīng)答。在本研究中，作者通過(guò)解析IpaH9.8的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系列突變和體外泛素化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并證明了LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster（疏水團(tuán)簇）對(duì)穩(wěn)定IpaH9.8的自抑制狀態(tài)起著重要作用（圖1）。 ? ? 圖1 IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster對(duì)于IpaH9.8自抑制起重要作用 ? ? ? ? ?隨后，作者解析了IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域與底物蛋白hGBP1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并與IpaH9.8的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較分析（圖2）。 ? ? 圖2 IpaH9.8LRR-hGBP1復(fù)合物結(jié)構(gòu)與IpaH9.8結(jié)構(gòu)的比較 ? ? ? ? ?通過(guò)不同狀態(tài)下的IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)比較，作者發(fā)現(xiàn)底物結(jié)合之后會(huì)引起LRR結(jié)構(gòu)域的C端有顯著的構(gòu)象變化，破壞Hydrophobic Cluster的穩(wěn)定性，進(jìn)而釋放NEL結(jié)構(gòu)域并激活I(lǐng)paH9.8。不同狀態(tài)下LRR結(jié)構(gòu)域的歸一化B-factor以及相應(yīng)Hydrophobic Cluster所形成的疏水腔的大小均證實(shí)了這一觀點(diǎn)（圖3）。 ? ? 圖3 底物結(jié)合能夠使IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster不穩(wěn)定 ? ? ? ? ?實(shí)際上，LRR結(jié)構(gòu)域上底物結(jié)合的區(qū)域與C端的Hydrophobic Cluster并不重合（圖2），那么為什么底物的結(jié)合能夠使C端的Hydrophobic Cluster變得不穩(wěn)定呢？帶著這個(gè)問題，作者重點(diǎn)研究了LRR結(jié)構(gòu)域C末端的不同區(qū)域在底物結(jié)合之后的構(gòu)象變化，發(fā)現(xiàn)R166和F187兩個(gè)氨基酸在底物結(jié)合過(guò)程中同樣扮演了底物傳感器的角色（圖4）。 ? ? 圖4? 位于IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域上的R166和F187能夠響應(yīng)IpaH9.8的底物來(lái)臨狀態(tài)，發(fā)揮著類似“分子傳感器”的作用 ? ? 圖5 IpaH9.8底物結(jié)合誘導(dǎo)的激活機(jī)制模型 ? ? ? ? ?深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心生物部蛋白質(zhì)工程平臺(tái)負(fù)責(zé)人葉宇鑫博士和北京大學(xué)深圳研究生院結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物開發(fā)實(shí)驗(yàn)室黃昊研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金以及深圳市科創(chuàng)委基金的支持。 編輯?|?白 白

導(dǎo)讀

       近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機(jī)制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對(duì)象，通過(guò)解析IpaH9.8全長(zhǎng)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機(jī)制和底物誘導(dǎo)的激活機(jī)制。

（長(zhǎng)按識(shí)別下圖二維碼閱讀論文）

       近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心與北京大學(xué)深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通訊-生物學(xué)》（Communications Biology）發(fā)表了題為“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究論文，介紹了在細(xì)菌E3酶的激活機(jī)制研究中取得的新進(jìn)展。該研究以志賀氏菌E3酶IpaH9.8為研究對(duì)象，通過(guò)解析IpaH9.8全長(zhǎng)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及其與底物蛋白hGBP1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了IpaH9.8自抑制機(jī)制和底物誘導(dǎo)的激活機(jī)制。

       IpaH家族蛋白是一類來(lái)源于革蘭氏陰性菌的E3泛素連接酶，由N端T3SS信號(hào)序列、負(fù)責(zé)結(jié)合底物的LRR結(jié)構(gòu)域、以及具有E3酶功能的C端保守NEL結(jié)構(gòu)域三部分組成。這類E3酶能夠通過(guò)劫持宿主的泛素-蛋白酶體信號(hào)通路來(lái)抑制宿主炎癥和內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)感染過(guò)程。在宿主細(xì)胞中，為了避免自我泛素化而被宿主的泛素系統(tǒng)降解，或者避免產(chǎn)生游離態(tài)的Ub鏈進(jìn)而激活宿主免疫反應(yīng)，IpaH蛋白在沒有底物時(shí)，通常處于自抑制狀態(tài)。IpaH9.8是志賀氏菌中分泌的E3酶，能靶向泛素化降解宿主細(xì)胞中的NEMO（NF-κB 調(diào)節(jié)器）、GBP1（鳥苷酸結(jié)合蛋白1）等蛋白，進(jìn)而影響宿主的免疫應(yīng)答。在本研究中，作者通過(guò)解析IpaH9.8的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系列突變和體外泛素化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并證明了LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster（疏水團(tuán)簇）對(duì)穩(wěn)定IpaH9.8的自抑制狀態(tài)起著重要作用（圖1）。

 

 

圖1 IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster對(duì)于IpaH9.8自抑制起重要作用

 

       隨后，作者解析了IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域與底物蛋白hGBP1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并與IpaH9.8的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較分析（圖2）。

 

 

圖2 IpaH9.8LRR-hGBP1復(fù)合物結(jié)構(gòu)與IpaH9.8結(jié)構(gòu)的比較

 

       通過(guò)不同狀態(tài)下的IpaH9.8的LRR結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)比較，作者發(fā)現(xiàn)底物結(jié)合之后會(huì)引起LRR結(jié)構(gòu)域的C端有顯著的構(gòu)象變化，破壞Hydrophobic Cluster的穩(wěn)定性，進(jìn)而釋放NEL結(jié)構(gòu)域并激活I(lǐng)paH9.8。不同狀態(tài)下LRR結(jié)構(gòu)域的歸一化B-factor以及相應(yīng)Hydrophobic Cluster所形成的疏水腔的大小均證實(shí)了這一觀點(diǎn)（圖3）。

 

 

圖3 底物結(jié)合能夠使IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域C端的Hydrophobic Cluster不穩(wěn)定

 

       實(shí)際上，LRR結(jié)構(gòu)域上底物結(jié)合的區(qū)域與C端的Hydrophobic Cluster并不重合（圖2），那么為什么底物的結(jié)合能夠使C端的Hydrophobic Cluster變得不穩(wěn)定呢？帶著這個(gè)問題，作者重點(diǎn)研究了LRR結(jié)構(gòu)域C末端的不同區(qū)域在底物結(jié)合之后的構(gòu)象變化，發(fā)現(xiàn)R166和F187兩個(gè)氨基酸在底物結(jié)合過(guò)程中同樣扮演了底物傳感器的角色（圖4）。

 

 

圖4  位于IpaH9.8-LRR結(jié)構(gòu)域上的R166和F187能夠響應(yīng)IpaH9.8的底物來(lái)臨狀態(tài)，發(fā)揮著類似“分子傳感器”的作用

 

 

圖5 IpaH9.8底物結(jié)合誘導(dǎo)的激活機(jī)制模型

 

       深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心生物部蛋白質(zhì)工程平臺(tái)負(fù)責(zé)人葉宇鑫博士和北京大學(xué)深圳研究生院結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物開發(fā)實(shí)驗(yàn)室黃昊研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金以及深圳市科創(chuàng)委基金的支持。

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